TP53 i decytabina w ostrej białaczce szpikowej i zespołach mielodysplastycznych

Nie są jasne molekularne determinanty odpowiedzi klinicznych na terapię decytabiną u pacjentów z ostrą białaczką szpikową (AML) lub zespołami mielodysplastycznymi (MDS). Metody
Do badania włączono 84 dorosłych pacjentów z AML lub MDS w jednoinstytucyjnej próbie decytabiny, aby zidentyfikować mutacje somatyczne i ich związki z reakcjami klinicznymi. Decytabina była podawana w dawce 20 mg na metr kwadratowy powierzchni ciała dziennie przez 10 kolejnych dni w cyklach miesięcznych. Przeprowadziliśmy udoskonalone egzo- zy lub sekwencjonowanie genu-panelu u 67 z tych pacjentów i seryjne sekwencjonowanie w wielu punktach czasowych w celu oceny wzorców klirensu mutacji u 54 pacjentów. Kohorta rozszerzenia obejmowała 32 dodatkowych pacjentów, którzy otrzymywali decytabinę w różnych protokołach.
Wyniki
Spośród 116 pacjentów 53 (46%) miało klirens blasty szpiku kostnego (<5% blastów). Wskaźniki odpowiedzi były wyższe wśród pacjentów z profilem cytogenetycznym o niekorzystnym ryzyku niż u pacjentów z profilem cytogenetycznym o pośrednim ryzyku lub korzystnym ryzykiem (29 z 43 pacjentów [67%] vs. 24 z 71 pacjentów [34%], P <0,001 ) oraz wśród pacjentów z mutacjami TP53 niż wśród pacjentów z TP53 typu dzikiego (21 z 21 [100%] vs. 32 z 78 [41%], P <0,001). Wcześniejsze badania konsekwentnie wykazały, że pacjenci z niekorzystnym ryzykiem profilu cytogenetycznego i mutacjami TP53, którzy otrzymują konwencjonalną chemioterapię, mają słabe wyniki. Jednak w tym badaniu 10-dniowych kursów decytabiny żaden z tych czynników ryzyka nie był związany z niższym odsetkiem przeżycia całkowitego niż wskaźnik przeżycia wśród pacjentów z badanym profilem cytogenetycznym o pośrednim ryzyku.
Wnioski
Pacjenci z AML i MDS, którzy mieli nieprawidłowości cytogenetyczne związane z niekorzystnym ryzykiem, mutacjami TP53, lub obaj mieli korzystne reakcje kliniczne i solidne (ale niekompletne) usuwanie mutacji po otrzymaniu seryjnych 10-dniowych kursów decytabiny. Chociaż odpowiedzi te nie były trwałe, spowodowały, że odsetek przeżyć całkowitych był podobny jak u pacjentów z AML, którzy mieli profil cytogenetyczny o pośrednim ryzyku i którzy również otrzymywali seryjne 10-dniowe kursy decytabiny. (Finansowane przez National Cancer Institute i inne, ClinicalTrials.gov number, NCT01687400.)
Wprowadzenie
Ostra białaczka szpikowa (AML) i zespoły mielodysplastyczne (MDS) to zaburzenia klonalne hematopoezy szpikową.1 Dorośli pacjenci z AML, którzy mają kariotypy związane z niekorzystnym ryzykiem i starsi pacjenci z AML (.60 lat) mają słabe wyniki, z mediana przeżycia około roku. [2] Pacjenci z mutacjami AML i TP53 wydają się starsi (mediana wieku, 61 do 67 lat), a prawie wszyscy mają kariotypy, które są związane z niekorzystnym ryzykiem; jeśli otrzymają standardową chemioterapię cytotoksyczną, pacjenci ci mają szczególnie słabe wyniki (mediana przeżycia, od 4 do 6 miesięcy) .3-6
Decytabina (5-aza-2 -deoksycytydyna) jest powszechnie stosowana jako pojedynczy środek do leczenia pacjentów z MDS i pacjentów w podeszłym wieku z AML.7 Jednak wskaźniki odpowiedzi są niskie. Łączne wskaźniki pełnej remisji (całkowita remisja z odzyskiem liczby obwodowej krwi) i całkowita remisja z niepełnym odzyskiem liczą zazwyczaj od 20 do 35% .8 Badania o dłuższym czasie ekspozycji na decytabinę (podawane w dniach od do 10 z 28 dni cykle zamiast w dniach od do 5) wykazują poprawę odsetka odpowiedzi (zakres od 40 do 64%)
W kilku badaniach próbowano zidentyfikować biomarkery (np. Zmiany metylacji DNA10-13 i mutacje w DNMT3A, IDH1, IDH2 i TET2, 14-16 wraz z ekspresją miR-29b10), które mogą przewidywać odpowiedzi na decytabinę
[podobne: przeglądarka skierowań na leczenie sanatoryjne, allegro dla gołębi, wąsonogi ]