TP53 i decytabina w ostrej białaczce szpikowej i zespołach mielodysplastycznych ad 9

Ponieważ jednak czas przeżycia całkowitego był skorelowany z odpowiedzią kliniczną, stanem chorobowym, wiekiem i stanem sprawności, zgodnie z oczekiwaniami10, 21 (ryc. 4A i ryc. S8 w dodatkowym dodatku), przeprowadziliśmy korelację post hoc między stanem mutacji TP53 a ryzyko cytogenetyczne. Mutacje TP53 obserwowano niemal wyłącznie u pacjentów z profilami cytogenetycznymi niekorzystnymi dla ryzyka, zgodnie z oczekiwaniami u 20 z 21 pacjentów (Figura 4B); pacjent miał prawidłowe wyniki cytogenetyczne, ale oceniano tylko pięć metafaz. Zaskakujące, że całkowite przeżycie nie miało negatywnego wpływu na nieprawidłowości cytogenetyczne związane z niekorzystnym ryzykiem (Figura 4C) (mediana przeżycia, 11,6 miesiąca u pacjentów z niekorzystnym ryzykiem i 10 miesięcy u pacjentów z korzystnym lub pośrednim ryzykiem, P = 0,29) lub obecność TP53 mutacje (Figura 4D) (mediana przeżycia, 12,7 miesiąca wśród pacjentów z mutacjami TP53 i 15,4 miesiąca wśród pacjentów z TP53 typu dzikiego, P = 0,79). Mutacje TP53 wiązały się z tendencją do zmniejszenia przeżywalności u pacjentów z MDS, ale nie u pacjentów z AML (p = 0,08) (ryc. S9A do S9D w dodatkowym dodatku).
Spośród wszystkich analizowanych czynników największy wpływ na całkowite przeżycie miał całkowity czas przeżycia z allogenicznym przeszczepieniem komórek macierzystych (model proporcjonalnych hazardów Coxa ze stopniową regresją do przeszczepu w porównaniu z brakiem transplantacji, P <0,001) (Ryc. 4E i Ryc. S8 w Dodatek dodatkowy). Jednak wpływ na przeszczep i wyniki przeżycia nie miał negatywny wpływ na status TP53 (ryc. 4F i ryc. S8F w dodatkowym dodatku).
Dyskusja
Ta próba została zaprojektowana w celu identyfikacji markerów molekularnych związanych z odpowiedzią lub opornością na decytabinę pojedynczą dla pacjentów z AML lub MDS. Odpowiedzi kliniczne silnie korelowały z obecnością kariotypów związanych z niekorzystnym ryzykiem i obecnością mutacji TP53. Zaobserwowaliśmy klirens śluzówki szpiku kostnego (całkowita remisja, całkowita remisja z niepełnym odzyskaniem liczby lub całkowita remisja morfologiczna) u 29 z 43 pacjentów z kariotypami związanymi z niekorzystnym ryzykiem (67%) w porównaniu z 24 z 71 pacjentów z kariotypami związanymi z pośrednim lub korzystnym ryzykiem (34%) i 21 z 21 pacjentów z mutacjami TP53 (100%) w porównaniu do 32 z 78 pacjentów z TP53 typu dzikiego (41%) (p <0,001 dla obu porównań) (Figura 2). Ogółem 20 z 21 pacjentów z mutacjami TP53 miało kariotyp związany z niekorzystnym ryzykiem. Inni badacze stwierdzili również, że wskaźniki odpowiedzi u pacjentów z AML lub MDS z kariotypami związanymi z niekorzystnym ryzykiem i otrzymującymi decytabinę lub azacytydynę są co najmniej równoważne lub nawet nieznacznie wyższe niż u pacjentów z profilem cytogenetycznym o pośrednim ryzyku. 9,10,27-29
Wyniki te kontrastują ostro z tymi u pacjentów z AML, którzy otrzymują standardową chemioterapię indukcyjną opartą na antracyklinie i cytarabinie, u których obecność mutacji TP53 wiąże się z fatalnym rokowaniem, przy początkowych wskaźnikach odpowiedzi jedynie od 20 do 30% .3, Ponadto mediana przeżycia między tymi pacjentami wynosi zwykle od 4 do 6 miesięcy, a całkowity czas przeżycia wynosi tylko około 10 miesięcy po allogenicznym przeszczepieniu komórek macierzystych4,30,31; Kontrastuje to z medianą przeżycia wynoszącą 12,7 miesiąca w kohorcie pacjentów przyjmujących decytabinę
[hasła pokrewne: przeglądarka nfz, sztuka dorastania cda, sanatorium druskienniki ]