TP53 i decytabina w ostrej białaczce szpikowej i zespołach mielodysplastycznych ad 5

Spośród tych zdarzeń 93 (u 56 pacjentów) to gorączka neutropeniczna lub inne zdarzenia zakaźne, a 9 (u 8 pacjentów) to powikłania krwotoczne lub reakcje podczas transfuzji. Osiem zgonów związanych z leczeniem było spowodowanych zakażeniem (u 6 pacjentów), ostrym uszkodzeniem nerek (u pacjenta) lub zatrzymaniem akcji serca (u pacjenta). Odpowiedź
Łącznie 15 spośród 116 pacjentów w kohortach pacjentów (13%) miało całkowitą remisję, a dodatkowych 38 pacjentów miało klirens zrębowy z mniej niż 5% komórek blastycznych (pełna remisja z niepełnym odzyskaniem zliczenia lub całkowita remisja morfologiczna) , ogólny wskaźnik odpowiedzi wynosi 46%. Częściową odpowiedź zaobserwowano u 9 pacjentów (8%), stabilną chorobę u 23 pacjentów (20%) i postępującą chorobę u 19 pacjentów (16%) (tabela 1).
Dwanaście pacjentów wycofało się z protokołu, zanim można było wykonać biopsję szpiku kostnego pod koniec pierwszego cyklu, a zatem nie można było ocenić klinicznie odpowiedzi. Spośród tych pacjentów 6 przeszło na hospicjum, 2 przeszło na chemioterapię cytotoksyczną, 2 miało postępującą chorobę, wystąpiło zawał mięśnia sercowego po jednej dawce, a ostra niewydolność nerek rozwinęła się po jednej dawce u 1, u której przeprowadzono ortotopowy przeszczep nerki. Odpowiedzi były skorelowane z medianą liczby cykli i stanu sprawności, ale nie z wiekiem lub liczbą białych krwinek (Rys. S1A do S1E w Dodatku uzupełniającym) .10
Mutacja
Pierwszych 39 pacjentów z próbkami wystarczającymi do analizy stanowiło kohorty odkrywczą. Próbki oceniano seryjnie ze zwiększonym sekwencjonowaniem egzomu (mediana, cztery oddzielne punkty czasowe na pacjenta, łącznie 157 egzomów) (Tabela U pacjentów z AML iu pacjentów z MDS klirens specyficznych dla białaczki mutacji ściśle korelował z odpowiedziami morfologicznymi i cytogenetycznymi (Figura 1B i 1C).
Wykorzystaliśmy sekwencjonowanie gen-panel do oceny kolejnych próbek uzyskanych od 15 dodatkowych pacjentów w wielu punktach czasowych. Ogółem 54 pacjentów miało próbki, które poddano ocenie seryjnej. Mutacje tylko w dwóch genach (TP53 i SF3B1) charakteryzowały się konsekwentnym, szybkim zmniejszeniem częstości alleli wariantowych do poziomów poniżej 5% (fig. 1D i 1E). Klirens zrębowy szpiku kostnego często poprzedzał redukcję mutacji (u 15 z 54 pacjentów) (ryc. 1B i ryc. S3B i S3C w dodatkowym dodatku), a klirens mutacji nigdy nie był kompletny.
Przeanalizowaliśmy próbki uzyskane od 20 pacjentów z klirensem śluzówki szpiku kostnego (tych z pełną remisją, całkowitą remisją z niepełnym odzyskaniem zliczeń lub całkowitą remisją morfologiczną) po 28 dniu cyklu 2. U tych pacjentów byliśmy w stanie wykryć mutacje specyficzne dla białaczki podczas remisji morfologicznej. Wskazuje to, że decytabina prowadzi tylko do niecałkowitego usunięcia choroby (średnia częstotliwość allelu klonu zakładającego przy maksymalnym prześwicie, od 0,06% do 18,43%) (ryc. S1F w dodatkowym dodatku). Nie zaobserwowaliśmy żadnej różnicy w zakresie klirensu mutacji swoistych dla białaczki u pacjentów, którzy uzyskali odzyskanie liczby obwodowej (całkowita remisja) i tych, którzy tego nie zrobili (całkowita remisja z niepełnym odzyskaniem liczby lub całkowita remisja morfologiczna), a czas trwania remisji był podobne w obu grupach (ryc
[więcej w: zespół hutchinsona gilforda, zespół hutchinsona gilforda Wrocław, sztuka dorastania cda ]