TP53 i decytabina w ostrej białaczce szpikowej i zespołach mielodysplastycznych ad 10

Dane te sugerują, że złe rokowanie związane z profilem cytogenetycznym o niekorzystnym ryzyku, obecnością mutacji TP53 lub obydwoma może być specyficzne dla podejścia terapeutycznego i może być złagodzone w przypadku leczenia decytabiną. W tej analizie wyjaśniono dwie wcześniej rozpoznane kliniczne cechy odpowiedzi na decytabinę. Po pierwsze, odpowiedzi wydają się być powolne: większość pacjentów wymaga co najmniej dwóch miesięcznych cykli w celu uzyskania maksymalnych odpowiedzi klinicznych, a wielu pacjentów, u których występuje odpowiedź, wymaga trzech lub więcej cykli. 29. Obserwowaliśmy, że klirens zrębowy szpiku kostnego zwykle poprzedza klirens mutacji; wskazuje to, że decytabina może indukować różnicowanie przed eliminacją komórek białaczkowych, jak zasugerowano wcześniej.32 Ten proces, podobnie jak inne reakcje różnicowania, wydaje się wymagać miesięcy terapii. Po drugie, odpowiedzi są krótkotrwałe: remisje zwykle trwają krócej niż rok, szczególnie po przerwaniu terapii. 33. Decytabina nie usunęła wszystkich mutacji specyficznych dla białaczki u żadnego z badanych pacjentów (ryc. i ryc. S1 w dodatkowym dodatku). Krótkie czasy remisji wynikają zatem z niepełnego klirensu komórek białaczkowych niosących patogenetyczne mutacje kierujące.
Mechanizmy odpowiedzialne za pierwotną oporność na decytabinę nie są jeszcze jasne. Oporność nie wydaje się być spowodowana nieodpowiednim dawkowaniem lub metabolizmem leku; ani stężenia decytabiny w osoczu w stanie stacjonarnym, ani stopień zmniejszenia metylacji cytozyny w komórkach szpiku kostnego natychmiast po leczeniu odpowiadały odpowiedziom klinicznym (Figura 3). Dlatego wydaje się, że decytabina uderza w cel metylacji u większości pacjentów, niezależnie od ich klinicznych odpowiedzi. Ponadto, starannie oceniliśmy dane dotyczące matrycy metylocytozyny od tych pacjentów (oraz od tych w badaniu TCGA de novo AML20), aby zidentyfikować kanoniczną sygnaturę metylacji kierowaną przez mutacje TP53. Taki podpis sugerowałby, że pacjenci z mutacjami TP53 mogą być epigenetycznie zagruntowani, aby mieć odpowiedź na decytabinę, ale nie można było zidentyfikować takiej sygnatury. Mechanizmy leżące u podstaw wrażliwości pacjentów z mutacjami AML lub MDS i TP53 na decytabinę są obecnie niejasne, ale będą ważne do zdefiniowania w innych badaniach.
Subklony w poszczególnych próbkach AML mają zmienną wrażliwość na decytabinę; sugeruje to, że subklony mogą zawierać modyfikatory genetyczne lub epigenetyczne, które wpływają na ich wrażliwość na lek. Zaobserwowaliśmy zarówno wrażliwe subklony (ryc. S3A w dodatkowym dodatku), jak i oporne subklony (ryc. S3B w dodatkowym dodatku); wszystkie nawroty były związane z ekspansją jednego lub więcej subklonów (ryc. 1). Nie można ustalić żadnych reguł genetycznych, aby przewidzieć czułość subklonową w tym badaniu, chociaż wzorce nawracające mogą być identyfikowane w większych kohortach.
Chociaż wydaje się, że obecność mutacji TP53 wiąże się z wysokim stopniem wrażliwości na decytabinę, nawroty u tych pacjentów były również związane z przerostem wcześniej istniejącego subklonu we wszystkich przypadkach (Figura 1B i 1C). Zatem pacjenci z mutacjami TP53 mogą nie być zawsze wrażliwi na decytabinę, a oporne populacje komórek zwykle pojawiają się podczas terapii
[hasła pokrewne: przeglądarka skierowań na leczenie sanatoryjne, nerw bloczkowy, sanatorium druskienniki ]