Hamowanie plazmy Kallikrein do dziedzicznej profilaktyki obrzęku naczynioruchowego ad 6

Panel D przedstawia wyniki reprezentatywnego testu Western blot z nienaruszonym HMWK przy 114 kDa i z rozszczepionym HMWK obserwowanym za pomocą pasm łańcucha lekkiego HMWK przy 56 kDa i 46 kDa w osoczu, który był nieaktywowany (-) i aktywowany ( +) z czynnikiem XII. Próbki otrzymano w 1. dniu (przed podaniem), w dniu 8 iw dniu 22 od pojedynczego pacjenta, który otrzymał lanadelumab w dawce 400 mg i od jednego pacjenta, który otrzymał placebo. Populacja analizy farmakokinetycznej obejmowała wszystkich losowo przydzielonych pacjentów z dziedzicznym obrzękiem naczynioruchowym z niedoborem inhibitora C1, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę lanelumabu i mieli wystarczającą liczbę próbek krwi (22 pacjentów); populacja analiz farmakodynamicznych obejmowała tych pacjentów oraz 13 pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę placebo (łącznie 35 pacjentów) (tabela S1 w dodatkowym dodatku). Poziom leków lanadelumabu był zależny od dawki i miał wydłużony okres półtrwania, typowy dla ludzkiego przeciwciała monoklonalnego. Maksymalne stężenie lanadelumabu w osoczu wzrastało wraz ze wzrostem dawki, a okres półtrwania wynosił od 13,8 do 15,0 dni (Figura 1A). Ponadto, utrzymujące się ilościowe stężenia leku obserwowano w 120 dniu we wszystkich grupach dawek lanadelumabu. Te cechy były zgodne z wartościami uzyskanymi w badaniu fazy 1a z udziałem zdrowych ochotników.16
W celu określenia aktywności kalikreiny zastosowano dwie różne metody. W teście Western blot zmierzono rozszczepiony kininogen o dużej masie cząsteczkowej, endogenny substrat kallikreiny, jako biomarker jego aktywności. Predysponowanie osocza u wszystkich pacjentów z dziedzicznym obrzękiem naczynioruchowym z niedoborem inhibitora C1, gdy byli bezobjawowi (Figura 1B) zawierało średni (. SE) poziom rozszczepionego kininogenu o wysokiej masie cząsteczkowej 51,0 . 4,2% (95% przedział ufności [CI], 43,6 do 59,9). W przeciwieństwie do tego próbki z przedsmakiem uzyskane ze zdrowych kontroli bez dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego z niedoborem inhibitora C1 zawierały przeciętny poziom rozszczepionego kininogenu o wysokiej masie cząsteczkowej 8,3 . 0,5% (95% CI, 7,2 do 9,4). Dlatego też osocze od pacjentów z dziedzicznym obrzękiem naczynioruchowym z niedoborem inhibitora C1 miało wyższy poziom krążącego rozszczepianego kininogenu o wysokiej masie cząsteczkowej niż osocze ze zdrowych osób z grupy kontrolnej. Nie obserwowano znaczących różnic w średnich poziomach rozszczepionego kininogenu o wysokiej masie cząsteczkowej pomiędzy grupą otrzymującą dawkę 30 mg lub grupą otrzymującą dawkę 100 mg a grupą placebo.
Ocena średnich poziomów w osoczu pociętego kininogenu o dużej masie cząsteczkowej wykazała znaczące zmniejszenie (P <0,05) poziomu predylującego w grupach dawek 300 mg i 400 mg w próbkach otrzymanych w dniu 8 iw dniu 22. Maksymalne zmniejszenie w poziomy rozszczepionego kininogenu o wysokiej masie cząsteczkowej w grupach dawek 300 mg i 400 mg wystąpiły w dniu 22, co w przybliżeniu czasu do maksymalnego stężenia leku w osoczu po drugim podaniu lanadelumabu. Ponadto w tych grupach dawek poziom rozszczepionego kininogenu o wysokiej masie cząsteczkowej zbliżył się do poziomu obserwowanego u zdrowych ochotników (8,3 . 0,5%), co pokazuje farmakodynamiczną aktywność lanadelumabu i sugeruje jego potencjał do normalizowania niestabilności plazmy w odniesieniu do nadmierna aktywacja układu kontaktowego u pacjentów z dziedzicznym obrzękiem naczynioruchowym z niedoborem inhibitora C1 [więcej w: realash allegro, stetoskop allegro, allegro rowerki dziecięce ]