Badanie III fazy z placebo pod kontrolą BG-12 w zakresie nawrotów stwardnienia rozsianego

Wykazano, że BG-12 (fumaran dimetylu) ma właściwości przeciwzapalne i cytoochronne w eksperymentach przedklinicznych i prowadzi do znacznego zmniejszenia aktywności choroby w obrazowaniu rezonansem magnetycznym (MRI) w fazie 2. Metody
Przeprowadzono randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie III fazy obejmujące pacjentów z rzutowo-remisyjnym stwardnieniem rozsianym. Pacjenci byli losowo przydzielani do otrzymywania doustnego BG-12 w dawce 240 mg dwa razy na dobę, BG-12 w dawce 240 mg trzy razy na dobę lub placebo. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, którzy mieli nawrót choroby przez 2 lata. Inne punkty końcowe obejmowały roczny wskaźnik nawrotów, czas do potwierdzenia progresji niepełnosprawności oraz ustalenia dotyczące MRI.
Wyniki
Szacowany odsetek pacjentów z nawrotem był istotnie niższy w obu grupach BG-12 niż w grupie placebo (27% z BG-12 dwa razy na dobę i 26% z BG-12 trzy razy na dobę vs. 46% z placebo, P <0,001 dla obu porównań). Roczny wskaźnik nawrotów po 2 latach wynosił 0,17 w grupie otrzymującej dwa razy dziennie BG-12 i 0,19 w grupie otrzymującej 3 razy dziennie BG-12, w porównaniu do 0,36 w grupie placebo, co świadczy o względnej redukcji o 53% i 48% dwa schematy BG-12, odpowiednio (P <0,001 dla porównania każdego schematu BG-12 z placebo). Szacowany odsetek pacjentów z potwierdzoną progresją niepełnosprawności wyniósł 16% w grupie otrzymującej dwa razy dziennie BG-12, 18% w grupie otrzymującej 3 razy dziennie BG-12 i 27% w grupie placebo, z istotnymi względnymi redukcjami ryzyka 38 % z BG-12 dwa razy dziennie (P = 0,005) i 34% z BG-12 trzy razy dziennie (P = 0,01). BG-12 również znacząco zmniejszył liczbę zmian wzmacniających gadolin i nowych lub powiększających się zmian nadwrażliwości zależnych od T2 (P <0,001 dla porównania każdego schematu BG-12 z placebo). Do zdarzeń niepożądanych związanych z BG-12 należały uderzenia gorąca i zdarzenia żołądkowo-jelitowe, takie jak biegunka, nudności i ból w górnej części brzucha, a także zmniejszona liczba limfocytów i podwyższony poziom aminotransferaz wątrobowych.
Wnioski
U pacjentów z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego, oba schematy BG-12, w porównaniu z placebo, znacząco zmniejszyły odsetek pacjentów, którzy mieli nawrót, roczny wskaźnik nawrotu, tempo postępu niepełnosprawności i liczbę zmian na MRI. (Finansowane przez Biogen Idec; DEFINE ClinicalTrials.gov number, NCT00420212.)
Wprowadzenie
Doustny BG-12 (fumaran dimetylu) jest badany w leczeniu stwardnienia rozsianego. Zapalenie i stres oksydacyjny są głównymi czynnikami patologicznymi w stwardnieniu rozsianym.1,2 Uważa się, że aktywacja komórek immunologicznych i infiltracja do ośrodkowego układu nerwowego powodują powszechne uszkodzenia komórek, potencjalnie z powodu rozregulowanej produkcji i uwalniania reaktywnych form tlenu i azotu, takich jak jako nadtlenek wodoru i nadtlenoazotyn oraz bodźce prozapalne .3 Ta kombinacja czynników toksycznych ostatecznie powoduje demielinizację i neurodegenerację, powodując aktywność choroby i progresję niepełnosprawności.
Wykazano, że BG-12 ma korzystne działanie w przedklinicznych modelach neuroinflammation, neurodegeneration i toksycznego stresu oksydacyjnego, w których pośredniczy aktywacja odpowiedzi jądrowej (erythroid-derived 2) -like 2 (Nrf2) przeciwutleniacz szlak, pierwotna komórkowa obrona przed cytotoksycznym działaniem stresu oksydacyjnego.1,4 BG-12 może również odgrywać rolę w modulowaniu odpowiedzi komórek immunologicznych poprzez zmianę różnicowania komórek dendrytycznych, 5 hamowanie produkcji prozapalnej cytokiny lub bezpośrednie hamowanie szlaków prozapalnych .6
W randomizowanym, kontrolowanym placebo, 24-tygodniowym badaniu II fazy z udziałem pacjentów z rzutowo-remisyjnym stwardnieniem rozsianym, 7 BG-12, w porównaniu z placebo, znacząco zmniejszyło liczbę nowych zmian wzmacniających gadolin, nowych lub powiększających się zmian hiperintensywnych na obrazach ważonych T2 i nowych zmianach hipointensywnych na obrazach ważonych T1
[przypisy: skierowanie do pracowni diagnostycznej, zespół hutchinsona gilforda Wrocław, zespół hutchinsona gilforda ]