Aktywność selumetynibu w neurofibromach plexiform typu Neurofibromatosis typu 1 ad 9

Inhibitory MEK wykazały także największą aktywność wśród docelowych środków, które zostały przetestowane w modelu zwierzęcym nerwiakowłókniaka [27], co potwierdza wartość predykcyjną tego modelu w doborze środków do oceny klinicznej u pacjentów z neurofibromą plexiform. Powolny odrost nowotworu po osiągnięciu maksymalnej odpowiedzi obserwowano u kilku pacjentów, z których większość wymagała co najmniej jednej redukcji dawki w wyniku efektów toksycznych (rys. 2B i 2C oraz tabela S3 w dodatkowym dodatku). To odkrycie sugeruje zależny od dawki wpływ hamowania MEK na wzrost nerwiakowłókniaka. Przebieg kliniczny Pacjenta 7 (Ryc. 3B), u którego wystąpiła choroba reagująca na leczenie selumetinibem, ale który następnie miał wzrost guza w okresie przerwania leczenia z powodu działania toksycznego, podkreśla fakt, że długotrwałe podawanie selumetinibu będzie konieczne pacjenci z progresywnymi nowotworami. Chociaż podobne reakcje na selumetynib obserwowano przy dawkach 20 mg i 25 mg, wybraliśmy 25 mg na metr kwadratowy jako zalecaną dawkę fazy 2.
Interesujące jest to, że w modelu myszy dawkowanie przerywane było skuteczne, chociaż docelowe hamowanie MEK w tkance nowotworowej było skromne i przejściowe. Zatem, nawet ograniczone hamowanie MEK może być wystarczające do kurczenia się nowotworów, które nie mają mutacji poza utratą samego NF1.43 W przyszłości, ocena przerywanego dawkowania u pacjentów może być rozważana jako sposób minimalizowania efektów toksycznych przy zachowaniu skuteczności. W trwającej fazie II próby selumetinibu u dorosłych z neurofibromą nerwiakowłókniaka typu spokrewnionymi z typem (ClinicalTrials.gov number, NCT02407405), wykonujemy seryjne biopsje guza w celu oceny zależności między hamowaniem fosforylowanej kinazy regulowanej sygnałem zewnątrzkomórkowym (pERK) i odpowiedź guza.
Ograniczeniem naszego badania jest to, że potencjalne korzyści kliniczne wynikające ze zmniejszenia objętości neurofibroma plexiform nie zostały oszacowane prospektywnie. Jednak anegdotyczne zmniejszenie bólu, zmniejszenie stopnia zniekształcenia i zwiększenie funkcji motorycznych u pacjentów w naszym badaniu sugerują, że nawet niewielkie zmniejszenie objętości guza może przynieść korzyść kliniczną. Pożądany jest także brak pojawienia się lekooporności. Potrzebne są dalsze badania, aby scharakteryzować nowotwory, które nie odpowiadają już na selumetinib; jednak takie przypadki nie zostały jeszcze zaobserwowane.
[podobne: wstęga przyśrodkowa, skierowanie do pracowni diagnostycznej, szczotka do włosów tangle teezer allegro ]