Aktywność selumetynibu w neurofibromach plexiform typu Neurofibromatosis typu 1 ad 6

Średnie stężenia w osoczu – profile czasowe selumetynibu i średnie wyniki farmakokinetyczne selumetinibu dla trzech poziomów oznaczania. Farmakokinetykę selumetinibu w osoczu oceniono podczas cyklu 1. Próbki krwi otrzymano w następujący sposób: w dniu przed pierwszą dawką podawano i 0,5, 1, 2, 3, 5, 8, 10 do 12, 24 i 30 do 36 godzin po podaniu tej dawki; dodatkowo, próbkę krwi uzyskano 27 dnia przed podaniem pierwszej dawki (dane nie pokazane). Średnie wartości stężenia selumetynibu w osoczu i czas w osoczu oraz wyniki farmakokinetyki u 18 pacjentów, u których uzyskano zgodę, wykazały niewielką zmienność. Selumetynib był szybko wchłaniany. I słupki wskazują odchylenia standardowe. AUC0-inf oznacza pole pod krzywą stężenie w osoczu-czas od czasu 0 do nieskończoności, Cmax obserwowane maksymalne stężenie w osoczu po podaniu leku i Tmax czas od podania leku do Cmax. Średnie wartości stężenia selumetynibu w osoczu i czas w osoczu oraz wyniki badań farmakokinetycznych u 18 pacjentów, u których uzyskano zgodę, wykazały niewielką zmienność (rysunek oraz sekcja wyników dodatkowych i tabela S5 w dodatkowym dodatku). Selumetynib wchłaniał się szybko. Ekspozycja na sesketynib zwiększa się wraz ze wzrostem dawki, ale jest mniejsza niż proporcjonalna do dawki (ryc. S1 w dodatku uzupełniającym). Stężenie selometynibu było wyższe niż stężenie metabolitów N-desmetylu we wszystkich punktach czasowych (tabela S6 w dodatkowym dodatku).
Przedkliniczna farmakokinetyka i farmakodynamika
Wyniki farmakokinetyczne u myszy były podobne jak u ludzi. Próbki guza myszy wykazywały przejściowy spadek fosforylowanej pozakomórkowej kinazy regulowanej sygnałem (ERK) (ryc. S2 w dodatkowym dodatku). Selumetynib był związany ze spadkiem wartości wyjściowej w zakresie nerwiakowłókniaka u 12 z 18 myszy (67%) w modelu zwierzęcym neurofibroma nerwiakowłókniaka typu 1; przeciwnie, wzrost objętości neurofibroma od linii podstawowej obserwowano u 14 spośród 15 zwierząt kontrolnych traktowanych podłożem (Fig.
Ocena odpowiedzi
Ryc. 2. Ryc. 2. Najlepsza odpowiedź na selumetynib w zależności od poziomu dawki i stanu zmniejszonego dawkowania.Panel A pokazuje najlepszą odpowiedź na selumetynib, co oceniono na podstawie procentowej zmiany w stosunku do linii podstawowej w objętości guza nerwiakowłókniaka plexiforma, w zależności od poziomu dawki. Panele B i C pokazują zmiany w objętościach neurofibroma plexifica przed (gdy są dostępne) i po rozpoczęciu leczenia selumetynibem u pacjentów, którzy nie mieli zmniejszenia dawki (Panel B) i wśród osób, które miały redukcję dawki (Panel C) podczas próby. Oddzielne wykresy przedstawiono dla trzech poziomów dawek (20, 25 i 30 mg na metr kwadratowy powierzchni ciała). Okresy, podczas których pacjent nie miał redukcji dawki, są przedstawione liniami ciągłymi, a okresy, w których pacjent miał zmniejszenie dawki, są przedstawione liniami przerywanymi. Pacjent 5 miał neurofibromę plexiform z dużym komponentem sferoidalnym, który nie reagował na leczenie selumetinibem. Pacjent 7, który pozostaje w badaniu, miał przedłużoną przerwę w dawkowaniu selumetinibu w wyniku toksycznego działania
[hasła pokrewne: allegro dla gołębi, sanatorium druskienniki, przeglądarka skierowań na leczenie sanatoryjne nfz ]