Aktywność selumetynibu w neurofibromach plexiform typu Neurofibromatosis typu 1 ad 5

Jednakże na podstawie badania selumetinibu w przypadku glejaków o niskim stopniu złośliwości, przeprowadzanych jednocześnie przez Konsorcjum Pediatrycznego Guza Mózgu, w którym ustalono maksymalną tolerowaną dawkę wynoszącą 25 mg na metr kwadratowy, 40 zmieniliśmy nasze badanie w celu oceny ten dodatkowy poziom dawki z intencją harmonizacji dawkowania u dzieci. W naszej próbie wysypka grudkowo-grudkowa stopnia 3 stopnia rozwinęła się tylko u z 6 pacjentów w grupie 25 mg (pacjent 24). Zatem uznano, że 25 mg na metr kwadratowy ma akceptowalny profil skutków ubocznych i została określona jako maksymalna tolerowana dawka. Ograniczające dawkę działania toksyczne w późniejszych cyklach to zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (4 pacjentów), zapalenie błony śluzowej jamy ustnej (3 pacjentów) i zapalenie tkanki łącznej (1 pacjent). Podczas wszystkich cykli leczenia dawkę zmniejszano w wyniku ograniczających dawkę działań toksycznych u 4 z 12 pacjentów w grupie 20 mg, u 4 z 6 pacjentów w grupie 30 mg oraz u 3 z 6 pacjentów na 25 -mg grupa. Wszystkie toksyczne efekty ograniczające dawkę były odwracalne. Większość działań niepożądanych związanych z selumetinibem była łagodna (stopień 1). Do najczęstszych zdarzeń niepożądanych jakiegokolwiek stopnia należało zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej, które było bezobjawowe u wszystkich z wyjątkiem pacjenta, u którego wystąpił przemijający ból ręki; skutki toksyczne żołądkowo-jelitowe; wysypka trójpalczasta u pacjentów po przebytym pokoleniu; i wysypka grudkowo-plamkowa u pacjentów przed pokwitaniem. Kinaza kreatyny została frakcjonowana u 17 pacjentów i stwierdzono, że pochodzi ona z mięśnia szkieletowego (CK-MM), a nie pochodzenia sercowego (CK-MB). Wczesne leczenie wysypki trójwymiarowej za pomocą miejscowej klindamycyny lub glukokortykoidów i doustnej tetracykliny (5 pacjentów) pozwoliło na skuteczne leczenie wysypki. Efekty toksyczne, które najczęściej występowały w późniejszych cyklach, obejmowały zapalenie śluzówki, zwiększenie aktywności aminotransferazy, zmniejszenie liczby neutrofilów i zanokcica (Tabela S4 w dodatkowym dodatku).
Seroczne badania okulistyczne nie wykazały żadnych nieprawidłowości, z wyjątkiem bezobjawowej zaćmy stopnia w 16-ciu cyklach u pacjenta. Pacjent ten wcześniej otrzymał imatinib i kwas retinowy w celu leczenia swoich neurofibrom; nadal otrzymuje selumetinib i ma stabilne wyniki okulistyczne. U jednego pacjenta podczas wizyty oceniającej po cyklu 5 obserwowano odwracalne, bezobjawowe zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory o ponad 10 punktów procentowych poniżej dolnej granicy prawidłowego zakresu (od 65% do 50%) (pacjent 7 ). Dawkowanie selumetynibu zawieszono i rozpoczęto podawanie lizynoprylu. Frakcja wyrzutowa lewej komory odzyskała 55% w ciągu 3 miesięcy. Selumetynib wznowiono w zmniejszonej dawce; frakcja wyrzutowa lewej komory pozostaje w normie, a pacjent nadal otrzymuje selumetinib (cykl 30). Podczas leczenia nie zaobserwowano mierzalnego wpływu selumetinibu na wzrost lub masę ciała (patrz rozdział Dodatkowe wyniki w Dodatku uzupełniającym).
24 pacjentów otrzymało medianę 30 cykli selumetinibu (zakres od 6 do 56). Łącznie 19 pacjentów nadal otrzymuje leczenie po medianie 30 cykli (zakres od 23 do 56). Leczenie selumetynibem przerwano u 5 pacjentów; leczenie zatrzymano z powodu ograniczających dawkę efektów toksycznych tylko u z tych pacjentów (szczegóły podano w tabeli S3 w dodatkowym dodatku).
Farmakokinetyka
Rysunek 1
[hasła pokrewne: skierowanie do pracowni diagnostycznej, cystatyna, zespół hutchinsona gilforda ]