TP53 i decytabina w ostrej białaczce szpikowej i zespołach mielodysplastycznych ad 7

Louis i 24 pacjentów, którzy otrzymywali decytabinę z 10-dniowymi cyklami na Uniwersytecie w Chicago (ryc. 1A i ryc. 2B). Zaobserwowaliśmy mutacje TP53 u 14 z 60 pacjentów: 14 z 14 miało klirens śluzówki (całkowita remisja, całkowita remisja z niepełnym odzyskaniem liczby lub morfologiczną całkowitą remisję) z terapią decytabiną, a 17 z 46 pacjentów z dzikim typem TP53 miało klirens z piasku ( P <0,001). Jeden dodatkowy pacjent (pacjent 1080) wykazał utratę heterozygotyczności przez TP53 w analizie polimorfizmu pojedynczego nukleotydu w teście gen-panel i dodawał (17) (p13) profil cytogenetyczny, ale nie wykryto mutacji somatycznej w sekwencjach kodujących TP53 . Z próbek uzyskanych do sekwencjonowania od 53 pacjentów, którzy mieli odpowiedź (całkowita remisja, całkowita remisja z niepełnym odzyskaniem zliczeń lub całkowita remisja morfologiczna), 21 miało mutacje TP53 (40%) (P <0,001) (Figura 2C i Fig. Spektrum mutacji TP53, które wykryto w tej kohorcie, było bardzo podobne do mutacji zgłoszonych w innych badaniach AML, w tym badaniu sieci badawczej AML20 w Cancer Geneome Atlas (TCGA) (rysunek 2D i tabela S5 w dodatkowym dodatku) .
Korelacja między odpowiedziami a biomarkerami
Rysunek 3. Rycina 3. Korelacja między odpowiedziami klinicznymi a pomiarami farmakologicznymi i metylacją DNA.Panel A pokazuje stacjonarne poziomy decytabiny w osoczu, które zostały określone w 4. dniu cyklu (odchylenie do dnia dla pobrania próbki było dozwolone dla wygody pacjenta ) (P = 0,09 na podstawie analizy wariancji dla porównania wszystkich grup odpowiedzi). CR oznacza całkowitą remisję, całkowitą remisję CRi z niepełnym odzyskaniem liczby, całkowitą remisję morfologiczną mCR, metylowane CpG meCpG, NA nie dotyczy, progresję choroby PD, odpowiedź częściową PR i chorobę stabilną SD. Poziome linie oznaczają porównania parami z różnicami statystycznymi. Panel B pokazuje bezwzględną różnicę między proporcjami meCpG w dniu 0 i dniu 10 cyklu 1, jak określono przy użyciu profilowania Illumina HumanMethylation 450 BeadChip (P = 0,19 na podstawie analizy wariancji dla porównania pomiędzy wszystkimi grupami odpowiedzi). Paski I wskazują odchylenie standardowe. Panel C pokazuje średnią frakcję MeCpG na próbkę w dniu 0 i dniu 10, zgodnie z danymi przedstawionymi w Panelu B. Panel D pokazuje różnice w średniej frakcji zróżnicowanych metylowanych CpG (tych ze zmianą w metylacji .25%) między dniem 0 a dniem 10. W panelach C i D gwiazdki oznaczają P <0,001 dla wskazanych porównań. Panele E i F pokazują przykłady wartości metylacji CpG w przybliżeniu 450 000 unikalnych CpG u reprezentatywnych pacjentów. Porównywano próbki z całych komórek szpiku kostnego w dniu 0 iw dniu 10 cyklu 1. Czerwone kwadraty wskazują CpG z różnicą 25% lub więcej w proporcji komórek z metylacją we wskazanym CpG, a szare kwadraty wskazują CpG z różnicą mniejszą niż 25%. Hipometylacja zachodzi głównie w wysoce metylowanych CpGs, a hipometylacja jest niekompletna w całej populacji szpiku kostnego. Wartości P obliczono stosując jednoczynnikową analizę wariancji i test wielokrotnego porównania Tukeya [hasła pokrewne: łapacz snów allegro, przeglądarka nfz, prawo i medycyna czasopismo ]