TP53 i decytabina w ostrej białaczce szpikowej i zespołach mielodysplastycznych ad 6

Różnicowa wrażliwość na decytabinę była obserwowana w obrębie subklonów u 11 pacjentów z próbkami, które oceniano za pomocą sekwencjonowania egzomu. Wzory, które obserwowano, obejmowały wrażliwe subklony na tle w dużej mierze opornego klonu założycielskiego u 2 pacjentów (ryc. S3A w dodatkowym dodatku) i subklony o pierwotnej oporności na decytabinę u 9 pacjentów (ryc. S3B w dodatku uzupełniającym). U 9 pacjentów, u których wystąpił nawrót choroby, progresja była związana z pojawieniem się jednego lub więcej subklonów, z których niektóre były wykrywalne przed leczeniem (ryc. 1B i 1C, a ryc. S3B w dodatku uzupełniającym).
Nonleukemiczne wschodzące klony zaobserwowano również u 7 z 22 pacjentów, którzy mieli odpowiedź (Figura 1B i 1C, oraz Fig. S3C i S3D w Dodatku Uzupełniającym), jak opisano u pacjentów z AML, którzy otrzymali leczenie indukcyjne daunorubicyną i cytarabina.22 U 2 pacjentów powstające klony zawierały mutacje w genach (DNMT3A i PPM1D), które wcześniej zidentyfikowano u pacjentów z hematopoezą klonalną związaną z wiekiem o nieokreślonym potencjale23-26; Brakuje danych dotyczących innych genów w hematopoezy klonalnej (RUNX1, UNC5C, RRN3P2 i SCAMP5). Nie obserwowaliśmy korelacji między obecnością krwiopłotnej w klonowaniu w remisji a niepełnym odzyskiem krwiotwórczej (P = 0,36 dla porównania pomiędzy pacjentami, którzy mieli całkowitą remisję i niepełne odzyskanie morfologii lub pełną remisję morfologiczną a pacjentami, którzy mieli pełną remisję).
Pacjenci ze stabilną chorobą i częściowymi odpowiedziami zwykle wykazywali stabilne lub powoli zmniejszające się obciążenia mutacji, zgodnie z oczekiwaniami (ryc. S4 i S5 w dodatkowym dodatku). Jednak wszystkie trzy przypadki szybko postępującej choroby wiązały się ze stabilnymi obciążeniami mutacji (ryc.
Korelacja między odpowiedziami a mutacjami i profilami cytogenetycznymi
Ryc. 2. Rycina 2. Korelacja między mutacjami somatycznymi a odpowiedziami klinicznymi. Pacjent A pokazuje wyniki ulepszonego sekwencjonowania egzonu w kohorcie wykrywania u pacjentów, którzy mieli odpowiedź (całkowita remisja, całkowita remisja z niepełnym odzyskaniem liczby lub całkowita remisja morfologiczna) lub brak odpowiedzi (częściowa odpowiedź, stabilna choroba lub postępująca choroba). Panel B pokazuje wyniki sekwencjonowania genu-panelu (264 genów u 15 pacjentów i 8 genów u 45 pacjentów) u pacjentów w kohorcie rozszerzenia. ND nie oznacza zrobić . Panel C pokazuje proporcje pacjentów wśród wszystkich tych, u których próbki zostały zsekwencjonowane (99 pacjentów), którzy mieli odpowiedź lub nie mieli odpowiedzi, zgodnie z obecnością wskazanych mutacji. Panel D pokazuje lokalizacje i przewidywane konsekwencje mutacji TP53 zidentyfikowanych w tym badaniu oraz u pacjentów z AML w kohorcie sieci badawczej Atlas genomu nowotworu.20
Spośród pierwszych 39 pacjentów, którzy stanowili kohortę do wykrywania, obserwowaliśmy klirens śluzówki ze szpiku kostnego (<5% pozostałości blastów) u 22 pacjentów (z całkowitą remisją, całkowitą remisją z niepełnym odzyskaniem liczby lub całkowitą remisją morfologiczną). Co zaskakujące, wszystkie 7 pacjentów z mutacjami TP53 miało odpowiedź z klirensem śluzowatym szpiku kostnego, w porównaniu z 15 z 32 pacjentów bez mutacji TP53 (47%) (P = 0,02) (Figura 2A).
Dlatego wykorzystaliśmy sekwencjonowanie genu-panelu do oceny próbek uzyskanych od 60 dodatkowych pacjentów (51 z AML i 9 z MDS): 28 pacjentów, którzy zostali włączeni do tego badania, 8 pacjentów, którzy otrzymali decytabinę dostarczoną w 5-dniowych cyklach na Uniwersytecie Waszyngtońskim w St
[przypisy: skierowanie do pracowni diagnostycznej, allegro rowerki dziecięce, zespół hutchinsona gilforda ]