Hamowanie plazmy Kallikrein do dziedzicznej profilaktyki obrzęku naczynioruchowego ad 8

Średnie wykresy farmakokinetyczne i zmniejszenie częstości ataków obrzęku naczynioruchowego pomiędzy dniami 8 i 50. Rola A pokazuje częstość ataków obrzęku naczynioruchowego w grupie placebo podczas okresu próbnego. Czynniki testowe (lanadelumab lub placebo) podawano w 1. dniu i 15 dniu. Panele B i C są wykresami średniego stężenia lanadelumabu w osoczu (niebieskie kółka) z napadami w lanadelumab 300 mg lub 400 mg grupa dawki. Dwóch pacjentów z grupy 400 mg zostało wykluczonych ze zmodyfikowanej analizy skuteczności: jeden pacjent, który otrzymał tylko jedną dawkę lanadelumabu i został następnie utracony w celu obserwacji oraz jeden pacjent, który nie miał dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego typu I lub II. Figura 2A pokazuje częstość ataków obrzęku naczynioruchowego podczas okresu próbnego wśród pacjentów, którzy otrzymali placebo. Następnie zbadaliśmy związek między ekspozycją na lek lanadelumab a częstością ataków. W celu skorelowania ekspozycji na lek i częstości ataków, średnie stężenia lanadelumabu w osoczu zostały wykreślone w porównaniu z dniami, w których ataki wystąpiły w grupach 300 mg i 400 mg (Figura 2B i 2C). W głównym oknie skuteczności (od dnia 8 do dnia 50) częstość ataków zmniejszyła się u pacjentów, którzy otrzymywali lanadelumab w dawce 300 mg lub 400 mg, przy czym ataki pojawiały się ponownie, gdy stężenie leku spadło. Jedynym atakiem, który wystąpił podczas okresu skuteczności był łagodny atak obwodowy, który ustąpił w ciągu 8 godzin bez leczenia. Chociaż grupy 30 mg i 100 mg nie zostały włączone do pierwotnej populacji analitycznej, częstość ataków również zmniejszyła się w tych grupach (ryc. S2 w dodatku uzupełniającym).
Dyskusja
To 6-tygodniowe badanie fazy 1b z udziałem pacjentów z dziedzicznym obrzękiem naczynioruchowym z niedoborem inhibitora C1 sugeruje, że dwa podania lanadelumabu w odstępie 14 dni są bezpieczne w całkowitej dawce do 400 mg. W pierwotnej analizie skuteczności i zmodyfikowanych zamiarach leczenia dwa podania lanadelumabu w całkowitej dawce 300 mg lub 400 mg okazały się skuteczne w zapobieganiu atakom obrzęku naczynioruchowego, powodując odpowiednio 100% i 88% mniej ataków niż liczba ataków z placebo. Profil farmakokinetyczny lanadelumabu był liniowy i zależny od dawki i miał wydłużony okres półtrwania około 14 dni, typowy dla ludzkiego przeciwciała monoklonalnego. Spadek ataków obrzęku naczynioruchowego silnie korelował z ekspozycją na lek, co potwierdziło wyniki analizy skuteczności. Ponadto, wyniki farmakodynamiczne potwierdziły hamowanie kallikreiny w sposób zależny od dawki i czasowy. Wyniki testu Western blot sugerują możliwość normalizacji poziomów rozszczepionego kininogenu o dużej masie cząsteczkowej do zdrowych kontroli po dawkach 300 mg lub większych. Uważamy, że obserwowany wpływ lanelaumabu, zarówno właściwości farmakodynamicznych, jak i zmniejszenie częstości ataków, dostarcza dowodów na to, że lanadelumab może potencjalnie poprawić nieprawidłowość patofizjologiczną będącą podłożem ataków obrzęku naczynioruchowego i może być nową opcją terapeutyczną w przypadku dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego. z niedoborem inhibitora C1.
Nieuregulowana kallikreina jest kluczową wadą patofizjologiczną odpowiedzialną za rozwój ataków obrzęku naczynioruchowego, a znaczenie kalikreiny jako celu dla leku zostało potwierdzone przez skuteczność ekallantidu (Kalbitor, Dyax), który jest specyficznie ukierunkowany na kalikreinę.18 The Western blot oznaczanie biomarkerów mierzących rozszczepiony kininogen o wysokiej masie cząsteczkowej dostarcza dowodów na to, że lanadelumab powoduje zależne od dawki zmniejszenie aktywności kalikreiny u pacjentów z dziedzicznym obrzękiem naczynioruchowym z niedoborem inhibitora C1
[patrz też: stetoskop allegro, badania w kierunku cukrzycy, prawo i medycyna czasopismo ]