Aktywność selumetynibu w neurofibromach plexiform typu Neurofibromatosis typu 1

Brak jest skutecznych terapii medycznych w leczeniu nerwiakowłókniaka nerwiakowatego związanego z typem 1, które charakteryzują się podwyższoną sygnalizacją kinazy białkowej aktywowanej mitazą RAS (MAPK). Metody
Przeprowadziliśmy badanie fazy pierwszej selumetynibu (AZD6244 lub ARRY-142886), doustnego selektywnego inhibitora kinazy MAPK (MEK) i 2, u dzieci z neurofibromatozą typu i nieoperacyjnymi neuroblastami nerwu plexiform w celu określenia maksymalnej tolerowanej dawki i oceny farmakokinetyka osocza. Selumetynib podawano dwa razy dziennie w dawce od 20 do 30 mg na metr kwadratowy powierzchni ciała w ciągłym schemacie dawkowania (w 28-dniowych cyklach). Przebadaliśmy również selumetinib za pomocą mysiego modelu neurofibroma nerwiakowłókniaka typu 1. Odpowiedź na leczenie (tj. Wzrost lub spadek w stosunku do linii podstawowej w stosunku do neurofibrom plexiform) monitorowano za pomocą wolumetrycznej analizy rezonansu magnetycznego w celu zmierzenia zmiany wielkości neurofibroma plexiform.
Wyniki
Łącznie 24 dzieci (mediana wieku, 10,9 lat, zakres od 3,0 do 18,5) z medianą objętości guza 1205 ml (zakres od 29 do 8744) otrzymywało selumetinib. Pacjenci byli w stanie przyjmować selumetinib w perspektywie długoterminowej; mediana liczby cykli wynosiła 30 (zakres od 6 do 56). Maksymalna tolerowana dawka wynosiła 25 mg na metr kwadratowy (około 60% zalecanej dawki dla dorosłych). Najczęstsze działania toksyczne związane ze stosowaniem selumetinibu obejmowały wysypkę trójpalczastą, objawy ze strony przewodu pokarmowego i bezobjawowe zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej. Wyniki ocen farmakokinetycznych selumetinibu wśród dzieci w tym badaniu były podobne do opublikowanych dla dorosłych. Leczenie selumetynibem skutkowało potwierdzonymi częściowymi odpowiedziami (zmniejszenie objętości guza od linii bazowej .20%) u 17 z 24 dzieci (71%) i zmniejszeniem od wartości wyjściowej objętości neurofibromu u 12 z 18 myszy (67%). Nie obserwowano postępu choroby (wzrost objętości guza od wartości początkowej .20%). Odnotowano niepotwierdzone anegdotyczne objawy zmniejszenia bólu związanego z guzem, zniekształcenia i upośledzenia czynnościowego.
Wnioski
Nasze dane dotyczące wczesnej fazy sugerowały, że dzieci z nerwiakowłókniakowatością typu i nieoperacyjnymi neuroblastami nerwu plexiforn korzystały z długotrwałego leczenia dostosowanego do dawki selumetinibem bez nadmiernych efektów toksycznych. (Finansowane przez National Institutes of Health i inne, ClinicalTrials.gov number, NCT01362803.)
Wprowadzenie
Neurofibromatoza typu jest powszechnym zaburzeniem genetycznym, które charakteryzuje się wieloma objawami, w tym nowotworami układu nerwowego.1,2 Neurofibrom plexiform rozwija się u 20 do 50% osób z neurofibromatozą typu i może powodować znaczne komplikacje, w tym ból, upośledzenie czynnościowe, zniekształcenie i transformacja złośliwa.3-7 Większość neuronów włóknistych plexiform jest diagnozowana we wczesnym dzieciństwie i najszybciej rozwija się w tym okresie.8,9 Całkowita resekcja chirurgiczna tych nowotworów jest często niewykonalna i zaobserwowano odrastanie guza po niepełnej resekcji chirurgicznej. .10,11
Neurofibromina produktu NF1 działa jako negatywny regulator aktywności RAS. Brak funkcjonalnej neurofibrominy u pacjentów z neurofibromatozą typu prowadzi do rozregulowania RAS i powstawania nowotworu. 12-14 Dostępność czynników ukierunkowanych na przekazywanie sygnałów RAS i inne szlaki sugerowane w patogenezie neurofibrom giętokształtnych15,16 doprowadziła do badań klinicznych fazy 2 z typifarnibem, 17 pirfenidon, 18 syrolimus, 19,20 pegylowany interferon alfa-2b, 21 i imatinib, 22, w których głównym celem było zwiększenie szybkości przeżycia wolnego od progresji lub zmniejszenie objętości neurofibroma splotowatych
[podobne: nerw okoruchowy, prawo i medycyna czasopismo, allegro dla gołębi ]