Aktywność selumetynibu w neurofibromach plexiform typu Neurofibromatosis typu 1 czesc 4

Stężenie selumetinibu i jego aktywnego metabolitu, N-desmetylo-selumetinibu, analizowano za pomocą Covance Bioanalytical Services38. Zmienne farmakokinetyczne obliczono za pomocą metod niekompartmentalnych.39 Kryteria odpowiedzi
Częściową odpowiedź zdefiniowano jako zmniejszenie objętości guza od linii podstawowej o co najmniej 20% przez co najmniej 4 tygodnie. Postęp choroby określano jako wzrost objętości guza od linii podstawowej o co najmniej 20%. Stabilną chorobę zdefiniowano jako zmianę objętości guza od linii podstawowej o mniej niż 20%.
Przedkliniczne badanie Selumetinibu
Selumetynib oceniano na modelu neurofibroma myszy DhhCre; Nf1fl / fl genetycznie zmodyfikowanym za pomocą schematu dawkowania przerywanego. Myszy otrzymywały selumetinib dwa razy dziennie w dawce 10 mg na kilogram przez zgłębnik doustny w 5-dniowym, 2-dniowym harmonogramie przez okres 8 tygodni. Przeprowadzono analizę objętościową rezonansu magnetycznego neurofibromów w NCI w celu oceny odpowiedzi na selumetinib (dalsze szczegóły podano w rozdziale Metody dodatkowe w Dodatku uzupełniającym).
Wyniki
Charakterystyka pacjenta
Tabela 1. Tabela 1. Charakterystyka choroby demograficznej, klinicznej i wyjściowej. Od 21 września 2011 r. Do 27 lutego 2014 r. 24 pacjentów (11 dziewcząt i 13 chłopców, średni wiek, 10,9 lat [zakres od 3,0 do 18,5]) uczestniczył w tym trwającym procesie. Dane, które były dostępne od 4 stycznia 2016 r., Są zawarte w tym artykule. Tabela zawiera podsumowanie demograficznych, klinicznych i wyjściowych cech choroby, a szczegółowe informacje są podane dla każdego pacjenta w Tabeli S3 w Dodatku Uzupełniającym. Mediana objętości docelowego neurofibroma plexiforma na linii podstawowej wynosiła 1205 ml (zakres od 29 do 8744). W sumie 19 pacjentów otrzymało od jednej do sześciu wcześniejszych terapii neurofibromami, a 11 pacjentów przeszło od jednej do sześciu wcześniejszych operacji, aby usunąć neurofibromy. Z 17 pacjentów, u których dostępne były poprzednie dane wolumetryczne, 9 miało progresywną chorobę przy włączeniu do badania. Retrospektywna analiza wykazała powikłania neurofibroma, które były obecne w punkcie wyjściowym, w tym zniekształcenie (18 pacjentów), ból (13 pacjentów) i upośledzenie funkcji motorycznych (9 pacjentów).
Eskalacja dawki, działanie toksyczne i czas trwania leczenia
Tabela 2. Tabela 2. Toksyczne działanie setylitynibu i ocena odpowiedzi na leczenie ograniczające dawkę. 24 pacjentów otrzymywało selumetinib w trzech dawkach: 12 pacjentów na 20 mg na metr kwadratowy powierzchni ciała (grupa 20 mg), 6 pacjentów na 25 mg na metr kwadratowy (grupa 25 mg) i 6 pacjentów na 30 mg na metr kwadratowy (grupa 30 mg) (tabela 2 i tabele S3 i S4 w dodatkowym dodatku). W cyklach od do 3 średni odsetek pacjentów, u których uznano, że stosowali się do schematu dawkowania, wyniósł 99% (zakres od 91 do 100) na podstawie dzienników pacjentów i 98% (zakres od 96 do 100) na podstawie liczby kapsułek. Ograniczające dawkę działania toksyczne, które zostały policzone w celu określenia maksymalnej tolerowanej dawki, to: zapalenie tkanki łącznej stopnia 3 (1 pacjent), pokrzywka stopnia 3 (1 pacjent) i podwyższenie poziomu kinazy kreatynowej stopnia 3 (1 pacjent), z których wszystkie wystąpiły podczas cykli Od do 3; dodatkowo, bezobjawowy spadek 3 stopnia, frakcja wyrzutowa lewej komory, który wystąpił podczas cyklu 5 (1 pacjent), został włączony jako toksyczny efekt ograniczający dawkę z uwagi na potencjalne znaczenie kliniczne tego zdarzenia oraz fakt, że pierwszy wykonany echokardiogram, który jest wykonywany w trakcie leczenia występuje po 5 cyklach.
Trzydzieści miligramów selumetinibu na metr kwadratowy przekroczyło maksymalną tolerowaną dawkę, a 20 mg na metr kwadratowy określono początkowo jako maksymalną tolerowaną dawkę
[podobne: zespół hutchinsona gilforda, zespół hutchinsona gilforda Wrocław, cystatyna ]