Aktywność selumetynibu w neurofibromach plexiform typu Neurofibromatosis typu 1 cd

Zastosowano standardowy schemat zwiększania dawki 3 + 3 fazy 133 (szczegółowe informacje znajdują się w części Metody dodatkowe w Dodatku uzupełniającym). Oceny pacjentów obejmowały badania kliniczne, oceny laboratoryjne, badania okulistyczne, echokardiografię i elektrokardiografię na początku badania oraz w regularnych odstępach czasu podczas badania (tabela S2 w dodatkowym dodatku). Przestrzeganie schematu dawkowania oceniano za pomocą kwestionariusza Responsibility for Medication, 34 przez przegląd dzienniczka pacjenta, a także na podstawie liczby kapsułek. Oceny odpowiedzi na leczenie przeprowadzono centralnie w NCI, poprzez przegląd badań obrazowania rezonansem magnetycznym (MRI) uzyskanych po cyklach 5 i 10, a następnie po każdych 6 cyklach.32,35 Stosowanie standardowych kryteriów odpowiedzi (Kryteria oceny odpowiedzi w guzach litych [RECIST] i kryteria Światowej Organizacji Zdrowia [WHO] 36,37 do oceny odpowiedzi neurofibrom plexiform do leczenia ma ograniczone zastosowanie ze względu na złożone kształty i powolne tempo wzrostu neurofibrom plexiform. Dlatego w tym badaniu wykorzystano bardziej czułe i powtarzalne objętościowe badanie MRI, które zostało ustalone jako ostateczna metoda oceny. 18,15,32,35 Pacjenci, którzy udokumentowali postęp choroby przy wejściu do badania (tj. Zwiększenie objętości guza . 20% w ciągu około 1,5 roku przed włączeniem) mogło kontynuować leczenie bez ograniczenia czasu trwania, jeśli nie było niedopuszczalnych efektów toksycznych leczenia i jeśli nie udokumentowano dalszego postępu. Pacjenci, którzy nie mieli udokumentowanej progresji choroby przy wejściu do badania, mogli kontynuować leczenie maksymalnie przez 2 lata, chyba że zaobserwowano częściową odpowiedź, w którym to przypadku leczenie mogłoby trwać dłużej niż 2 lata.
Zdarzenia niepożądane zostały ocenione zgodnie z ogólnymi kryteriami terminologii dla zdarzeń niepożądanych wydanych przez National Cancer Institute, wersja 4.0. Opracowano algorytm oceny i leczenia sercowych działań toksycznych selumetinibu. Maksymalna tolerowana dawka została zdefiniowana jako najwyższy poziom dawki, przy którym jedna trzecia pacjentów lub mniej miała toksyczne efekty ograniczające dawkę podczas cykli do 3. Z określonymi wyjątkami, toksyczny efekt ograniczający dawkę został określony jako jakakolwiek toksyczność związana z selumetinibem. wpływ stopnia 3 lub wyższego lub trwały (.7 dni) toksyczny wpływ selumetinibu na stopień 2, który pacjent uznał za niedopuszczalny. Podawanie selumetinibu zostało przerwane, jeśli wystąpił toksyczny efekt ograniczający dawkę. Jeśli efekt toksyczny został rozwiązany zgodnie ze specyfikacjami zdefiniowanymi w protokole, leczenie można wznowić w dawce o 30% niższej od poprzedniej dawki pacjenta. Leczenie selumetinibem zostało przerwane na stałe, jeśli efekt toksyczny nie ustąpił w celu spełnienia wymagań protokołu w wymaganym czasie. Dopuszczalne było drugie zmniejszenie dawki zgodnie z tymi samymi kryteriami (szczegóły projektu badania są podane w sekcji Dodatkowe metody w dodatkowym dodatku).
Oceny farmakokinetyczne
Farmakokinetykę selumetinibu w osoczu oceniono podczas cyklu wśród pacjentów, u których uzyskano zgodę. Próbki krwi otrzymano w następujący sposób: w dniu przed podaniem pierwszej dawki i 0,5, 1, 2, 3, 5, 8, 10 do 12, 24 i 30 do 36 godzin po podaniu tej dawki; ponadto, próbkę krwi uzyskano 27 dnia przed podaniem pierwszej dawki
[patrz też: nerw okoruchowy, allegro dla gołębi, realash allegro ]