Aktywność selumetynibu w neurofibromach plexiform typu Neurofibromatosis typu 1 ad 8

Dotychczasowi pacjenci nie mieli progresji choroby, a 9 pacjentów z potwierdzonym wzrostem guza przed naborem nie ma progresji po medianie 26 cykli (zakres od 23 do 46). W niektórych przypadkach obserwowano powolny odrost guzów, w szczególności po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu podawania selumetinibu w wyniku działania toksycznego (Figura 2B i 2C oraz Figura 3A i 3C). Anegdotyczne dowody poprawy klinicznej obejmowały zmniejszenie bólu związanego z nowotworem, zwiększenie funkcji motorycznych i zmniejszenie zniekształceń (tabela 2 i figura 3B oraz tabela S7 w dodatkowym dodatku). Dyskusja
W tej fazie badania z udziałem dzieci z nieoperacyjnym neurofibromą plexiform, selumetinib miał akceptowalne dawki toksycznych efektów ograniczających dawkę przy długotrwałym podawaniu i był związany z utrzymującym się zmniejszeniem objętości guza u większości pacjentów. Maksymalna tolerowana dawka 25 mg na metr kwadratowy co 12 godzin (około 60% zalecanej ustalonej dawki 75 mg dla dorosłych38) jest identyczna jak maksymalna tolerowana dawka w badaniu selumetynibu, którą przeprowadził Konsorcjum Guzów Dziecięcych.40 Najczęstszymi zdarzeniami były skórne i żołądkowo-jelitowe działania toksyczne – profil działań ubocznych podobny do selumetinibu u dorosłych. 38,41,42 U większości pacjentów w naszym badaniu zaobserwowano wcześniej niezgłaszany efekt, podwyższenie poziomu kinazy kreatynowej. był w większości bezobjawowy. Niewielu pacjentów miało potencjalnie przewlekłe lub skumulowane skutki toksyczne, takie jak zapalenie błony śluzowej jamy ustnej lub zanokcica. Nie zaobserwowano toksycznego działania okulistycznego, a odwracalny spadek czynności lewej komory, wymagający zmniejszenia dawki selumetinibu, wystąpił tylko u jednego pacjenta. Ponadto nie zaobserwowano wpływu na wzrost lub wagę. Wyniki badań farmakokinetycznych selumetinibu wśród dzieci w tym badaniu (Tabela S5 w Dodatku uzupełniającym) były podobne do tych u dorosłych.38
Spośród 24 pacjentów w badaniu 17 (71%) potwierdziło częściowe odpowiedzi, a wszyscy pacjenci mieli pewne zmniejszenie objętości guza (Tabela 2 i Figura 2A oraz Fig. W poprzednich badaniach klinicznych II fazy leczenia postępujących nerwiakowłókniaków plexiform, w których objętość guza oceniano za pomocą scentralizowanej analizy objętościowej w NCI (tabela S8 w dodatkowym dodatku), u kilku pacjentów obserwowano zmniejszenie objętości guza o co najmniej 20% którzy otrzymywali pegylowany interferon alfa-2b.17-19,21 W badaniu II fazy imatinibu, w którym przeprowadzono analizę objętościową na Uniwersytecie w Indianie, zmniejszenie objętości o co najmniej 20% było ograniczone do małych guzów o objętości poniżej 20 ml , które były znacznie mniejsze niż większość guzów ocenianych w naszym badaniu.22
Dotychczas odpowiedzi nowotworów utrzymywały się u 15 z 17 pacjentów, a żaden z pacjentów nie miał progresji choroby. Pacjenci, którzy udokumentowali progresywną chorobę przy przyjęciu otrzymali 23 do 46 cykli selumetynibu (mediana, 26 cykli). Wyniki te są porównywalne ze średnimi wartościami czasu do progresji, które zostały zgłoszone we wcześniejszych badaniach fazy 2 z udziałem pacjentów z postępującym nerwiakowłókniakiem, które mieściły się w zakresie od 13,2 do 29,4 miesięcy (Tabela S8 w Dodatku uzupełniającym)
[podobne: cystatyna, przeglądarka nfz, odchudzanie brzucha tabletki ]